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SERETIDE® DISKUS®

GLAXOSMITHKLINE

Acción antiinflamatoria a nivel pulmonar y broncodilatador de acción prolongada.

Composición.

Cada dosis: 50/100: salmeterol base (como hidroxinaftoato) 50mcg, propionato de fluticasona (micronizado) 100mcg, lactosa monohidrato c.s.p. 12,5mg. Cada dosis: 50/250: salmeterol base (como hidroxinaftoato) 50mcg, propionato de fluticasona (micronizado) 250mcg, lactosa monohidrato c.s.p. 12,5mg. Cada dosis: 50/500: salmeterol base (como hidroxinaftoato) 50mcg, propionato de fluticasona (micronizado) 500mcg, lactosa monohidrato csp 12,5mg.

Farmacología.

Salmeterol: salmeterol es un agonista b2 selectivo de acción prolongada (12 horas), con una larga cadena lateral que se une en el exo-sitio del receptor. Estas propiedades farmacológicas de salmeterol brindan una protección más eficaz contra la broncoconstricción provocada por la histamina y producen una broncodilatación más prolongada, de por lo menos 12 horas, que los agonistas -b2 convencionales de acción corta, a dosis recomendadas. Las pruebas in vitro han demostrado que salmeterol es un inhibidor potente y duradero de la liberación, en el pulmón humano, de mediadores de los mastocitos tales como histamina, leucotrienos y prostaglandina D2. En el ser humano, salmeterol inhibe las fases precoz y tardía de la respuesta a un alergeno inhalado; ésta última, cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente, dura más de 30 horas luego de una sola dosis. Una dosis única de salmeterol atenúa la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que salmeterol tiene una actividad no broncodilatadora adicional, pero todavía no se comprende del todo su importancia clínica. Su mecanismo es distinto del efecto antiinflamatorio de los corticosteroides. Propionato de fluticasona: propionato de fluticasona administrado por inhalación a dosis recomendadas tiene una potente acción glucocorticoidea antiinflamatoria a nivel pulmonar, lo que permite reducir los síntomas y exacerbaciones del asma sin los efectos adversos que se observan cuando se administran corticosteroides por vía sistémica. Las hormonas corticosuprarrenales habitualmente se mantienen dentro del rango normal durante el tratamiento a largo plazo con propionato de fluticasona inhalado, incluso a la dosis más elevada recomendada, tanto en niños como en adultos. Luego de la transferencia de otros esteroides inhalados, estas hormonas mejoran gradualmente independiente del uso intermitente, pasado y presente, de esteroides orales, con lo que se demuestra la normalización de la función suprarrenal con propionato de fluticasona inhalado. La reserva adrenal también permanece normal durante el tratamiento a largo plazo, determinada por un aumento normal en una prueba de estimulación. Sin embargo, se debe tomar en cuenta que cualquier compromiso residual de la reserva adrenal debido al tratamiento anterior puede persistir durante bastante tiempo.

Farmacodinamia.

Estudios clínicos con salmeterol/fluticasona propionato: pacientes sintomáticos con EPOC sin restricción para una reversibilidad del 10% para un agonista b2 de acción corta: estudios clínicos controlados con placebo, de 6 meses de duración, han demostrado que el uso regular de SERETIDE® 50/250 y 50/500mcg mejora rápida y significativamente la función pulmonar, reduce significativamente la dificultad para respirar y el uso de la medicación de rescate. También hay mejorías significativas en el estado de salud. Pacientes sintomáticos con EPOC quienes demostraron reversibilidad menor del 10% para un agonista b2 de acción corta: estudios clínicos controlados con placebo, de 6 y 12 meses de duración, han mostrado que el uso regular de SERETIDE® 50/500 mcg mejora rápida y significativamente la función pulmonar, reduce significativamente la dificultad para respirar y el uso de medicamentos de alivio. Durante un período de 12 meses, se redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones de EPOC y la necesidad de cursos adicionales de corticosteroides orales. También hubo mejorías significativas en el estado de salud. SERETIDE® 50/500mcg fue eficaz para mejorar la función pulmonar y el estado de salud y para reducir el riesgo de exacerbaciones de EPOC, tanto en pacientes fumadores actuales como en ex fumadores.

Farmacocinética.

No hay evidencia, en animales o en seres humanos, que la administración conjunta de salmeterol y propionato de fluticasona por inhalación afecte la farmacocinética de los componentes. Por lo tanto, y para fines farmacocinéticos, cada compuesto puede considerarse por separado. Aunque los niveles plasmáticos de SERETIDE® son muy bajos, no pueden excluirse interacciones potenciales con otros substratos e inhibidores de CYP 3A4. Salmeterol: el salmeterol actúa localmente en el pulmón y por lo tanto los niveles plasmáticos no son una indicación de los efectos terapéuticos. Además, solamente hay datos limitados sobre la farmacocinética del salmeterol debido a la dificultad técnica de valorar sus niveles plasmáticos, dado que las dosis terapéuticas dan concentraciones plasmáticas bajas (de unos 200pg/ml o menos) cuando se inhalan. Luego del tratamiento regular con xinafoato de salmeterol, puede detectarse ácido hidroxinaftoico en la circulación general, alcanzando concentraciones en estado estable de aproximadamente 100ng/ml. Estas concentraciones son hasta 1.000 veces menores que los niveles en estado estable observados en los estudios de toxicidad. No se advirtieron efectos perjudiciales durante el tratamiento regular a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción de las vías aéreas. Propionato de fluticasona: luego de la administración por vía intravenosa, la farmacocinética del propionato de fluticasona es proporcional a la dosis y puede describirse por tres exponenciales. El propionato de fluticasona se distribuye ampliamente por el organismo (el Vss es aproximadamente 300l) y tiene una depuración muy elevada (Dep estimada, 1,1l/min), lo cual indica una extensa extracción hepática. Las concentraciones plasmáticas máximas disminuyen aproximadamente un 98% dentro de 3 a 4 horas, y sólo bajas concentraciones plasmáticas están asociadas con la vida media terminal, que es de aproximadamente 8 horas. Luego de la administración de propionato de fluticasona por vía oral, un 87 a 100% de la dosis es excretada por las heces. Después de la dosis de 1 o de 16mg, hasta un 20 y un 75%, respectivamente, se excreta por las heces en forma del compuesto primario. La biodisponibilidad absoluta por vía oral es ínfima ( < 1%) debido a la asociación de una absorción incompleta en el aparato gastrointestinal y un intenso metabolismo de primer paso. Dependiendo de la presentación, se calcula que la biodisponibilidad absoluta sistémica del propionato de fluticasona por vía inhalatoria es de 12 a 16%. En los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona inhalado. La absorción sistémica del propionato de fluticasona ocurre principalmente a través de los pulmones y es inicialmente rápida y después prolongada. La unión con las proteínas plasmáticas es del 91%. El propionato de fluticasona es intensamente metabolizado por la enzima CYP3A4 en un derivado carboxílico inactivo. Los datos disponibles sobre la farmacocinética infantil concuerdan con los hallazgos en adultos.

Indicaciones.

SERETIDE® DISKUS® está indicado en el tratamiento regular del asma cuando el uso de una combinación (broncodilatador y corticosteroide inhalado) haya demostrado ser apropiado. SERETIDE® DISKUS® está indicado en el tratamiento regular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema.

Dosificación.

SERETIDE® DISKUS® es solamente para inhalación oral. Debe explicarse a los pacientes que SERETIDE® DISKUS® tiene que utilizarse con regularidad para obtener el beneficio óptimo, incluso cuando están asintomáticos. Los pacientes deben ser evaluados regularmente por un médico, objetivando que las dosis de SERETIDE® que están recibiendo continúen siendo las óptimas, sólo debiendo cambiarse por consejo del médico. La dosis debe titularse a la menor posible que controle eficazmente los síntomas. Los pacientes deben recibir la concentración de SERETIDE® que contenga la dosis de propionato de fluticasona apropiada a la severidad de su enfermedad. Posología: asma: adultos y mayores de 12 años: una inhalación (50mg de salmeterol y 100mg de propionato de fluticasona) dos veces al día o bien una inhalación (50mg de salmeterol y 250mg de propionato de fluticasona) dos veces al día o bien una inhalación (50mg de salmeterol y 500mg de propionato de fluticasona) dos veces al día. Niños mayores de 4 años: una inhalación (50mg de salmeterol y 100mg de propionato de fluticasona) dos veces al día. No hay datos sobre el uso de SERETIDE® en niños de menos de 4 años de edad. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: para los pacientes adultos: la dosis recomendada es de una inhalación de 50/250mcg a 50/500mcg dos veces al día. Grupos especiales de pacientes: no es necesario ajustar la dosis de los pacientes ancianos ni tampoco en presencia de compromiso renal. No hay datos disponibles para el uso en pacientes con alteración en la función hepática. Instrucciones de empleo del DISKUS®: el DISKUS® libera un polvo que es inhalado a los pulmones. El dispositivo se abre y se activa deslizando la palanca. A continuación, se coloca la boquilla en la boca y se cierran los labios sobre ella. Se inhala la dosis y se cierra el dispositivo. Un indicador numérico en el DISKUS® indica la cantidad de dosis que quedan.

Contraindicaciones.

SERETIDE® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Reacciones adversas.

Como SERETIDE® DISKUS® contiene salmeterol y propionato de fluticasona, pueden esperarse el tipo y seriedad de las reacciones adversas asociadas con cualquiera de ellos. No hubo evidencia de eventos adversos adicionales luego de la administración concomitante de los dos compuestos. Salmeterol: se han comunicado los efectos secundarios del tratamiento con b2 agonistas, tales como temblor, palpitaciones subjetivas y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con el tratamiento regular. En algunos pacientes pueden aparecer arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles). Han habido comunicaciones de artralgia y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema, edema y angioedema. Ha habido reportes de irritación orofaríngea. Excepcionalmente, se informaron calambres musculares. Propionato de fluticasona: en algunos pacientes puede ocurrir ronquera y candidiasis de boca y garganta. Se han reportado casos raros de edema facial y orofaríngeo. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden disminuir haciendo gárgaras con agua luego de usar SERETIDE® DISKUS®. La candidiasis sintomática puede tratarse con un antimicótico tópico mientras se continúa con SERETIDE® DISKUS®. Se han comunicado reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Como en el caso de otros tratamientos inhalados, puede ocurrir broncospasmo paradojal con un aumento inmediato de la disnea después de la inhalación. Esto debe tratarse rápidamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida y corta. SERETIDE® DISKUS® deberá suspenderse inmediatamente, se evaluará al paciente y de ser necesario, se instituirá un tratamiento alternativo. En estudios clínicos con SERETIDE® DISKUS® se comunicaron los siguientes efectos secundarios: ronquera/disfonía, irritación de garganta, cefalea, candidiasis de boca y garganta y palpitaciones.

Precauciones.

El tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias debe normalmente seguir un programa escalonado y la respuesta del paciente debe vigilarse clínicamente y a través de pruebas de la función pulmonar. SERETIDE® DISKUS® no es para aliviar los síntomas agudos, para eso se necesita un broncodilatador inhalado de acción rápida y corta (p. ej., salbutamol). Deberá aconsejarse a los pacientes que tengan siempre a mano su medicamento de rescate. No está indicado para el tratamiento inicial del asma hasta que haya sido establecida la dosis aproximada de corticoide. El aumento del uso de broncodilatadores de acción corta para controlar los síntomas de asma indica que el control de la enfermedad ha disminuido. Un deterioro repentino y progresivo del control del asma es potencialmente amenazador para la vida y el paciente deberá ser re-evaluado por el médico. Debe considerarse la posibilidad de aumentar el tratamiento con corticosteroides. Además, cuando la posología actual de SERETIDE® no haya dado un control adecuado de la enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, el paciente deberá ser evaluado nuevamente por el médico. Deberá considerarse la posibilidad de aumentar las dosis de corticosteroides y en caso de infección, incluir la administración de antibióticos. Para los pacientes con asma o EPOC, se debe considerar administrar terapias adicionales con corticosteroides, así como la administración de antibióticos, si una exacerbación se asocia con una infección. EI tratamiento con SERETIDE® no debe suspenderse súbitamente en pacientes con asma debido al riesgo de exacerbación, la terapia debe disminuirse bajo supervisión médica. Para los pacientes con EPOC, debido a que la interrupción de la terapia puede asociarse con una descompensación sintomática la misma deberá ser supervisada por un médico. Como en el caso de todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, SERETIDE® deberá administrarse con cautela en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente. SERETIDE® deberá ser administrado con cautela en pacientes con severas alteraciones cardiovasculares, incluyendo anormalidades del ritmo cardíaco, diabetes mellitus, hipopotasemia o tirotoxicosis no tratada. El uso sistémico de agonistas-b2 puede provocar potencialmente hipopotasemia seria; sin embargo, los niveles plasmáticos de salmeterol son muy bajos luego de la inhalación de dosis terapéuticas. Como sucede con otras terapias inhaladas, puede ocurrir broncospasmo paradojal con un aumento inmediato de dificultad respiratoria luego de la dosis. SERETIDE® DISKUS® deberá ser discontinuado inmediatamente, el paciente evaluado y una terapia alternativa deberá ser instituida de ser necesario. SERETIDE® contiene lactosa hasta 12,5mg/dosis. Esta cantidad normalmente no causa problemas en personas con intolerancia a lactosa. Se deberá tener cautela cuando se transfieren los pacientes al tratamiento con SERETIDE®, especialmente si hay motivos para suponer que la función suprarrenal está comprometida por el tratamiento anterior con esteroides sistémicos. Pueden ocurrir efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, particularmente a dosis elevadas administradas por períodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos ocurran es significativamente menor que con corticoides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen supresión adrenal, retardo en el crecimiento en niños y adolescentes y disminución de la densidad ósea, cataratas y glaucoma. Es importante que la dosis de corticosteroides inhalados sea titulada a la menor dosis que mantenga un control efectivo. Se recomienda monitorear regularmente la estatura de los niños que reciban tratamientos prolongados con corticoides inhalados. Deberá ser considerada una cobertura adicional con corticoides sistémicos durante los períodos de estrés o cirugía electiva. Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona inhalado deben reducir al mínimo la necesidad de esteroides orales, pero los pacientes transferidos de esteroides orales pueden continuar con el riesgo de compromiso residual de la reserva adrenal durante bastante tiempo. Los pacientes que hayan recibido tratamiento de urgencia con dosis elevadas de corticosteroides en el pasado también pueden tener este riesgo. Esta posibilidad de compromiso residual siempre debe tenerse presente en situaciones de urgencia o específicas que tengan posibilidad de producir estrés, debiendo considerarse el tratamiento apropiado con corticosteroides. Un importante grado de compromiso suprarrenal puede requerir una consulta con un especialista antes de procedimientos electivos.

Interacciones.

Aunque los niveles plasmáticos de SERETIDE® son muy bajos, no pueden excluirse las interacciones potenciales con otros sustratos o inhibidores de CYP3A4. Deben evitarse los b-bloqueadores, tanto no selectivos como selectivos, en los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, a menos que haya motivos contundentes para utilizarlos. Carcinogénesis: en los estudios a largo plazo, el xinafoato de salmeterol provocó tumores benignos del músculo liso del mesovario y del útero de la rata. Los roedores son sensibles a la formación de estos tumores farmacológicamente provocados. No se considera que el salmeterol genere un peligro oncogénico importante en el humano. Mutagenicidad: los estudios de toxicidad en reproducción en animales, con cada uno de los fármacos o con su asociación, revelaron los efectos fetales esperados a niveles de exposición sistémica excesiva a un potente agonista de los receptores b2 adrenérgicos y a un glucocorticosteroide potente. La gran experiencia clínica con los fármacos de estas clases no ha revelado ninguna evidencia de que sus efectos sean relevantes a dosis terapéuticas. Ni el xinafoato de salmeterol ni el propionato de fluticasona han demostrado tener potencial de toxicidad genética. Embarazo: la administración de medicamentos durante el embarazo solamente deberá contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo posible para el feto. No hay suficiente experiencia del uso del xinafoato de salmeterol y del propionato de fluticasona durante el embarazo humano. En estudios con animales se observaron anormalidades fetales posteriormente a la administración de agonistas b2 adrenérgicos y glucocorticoesteroides. Se debe utilizar la dosis mínima efectiva de propionato de fluticasona para mantener un adecuado control del asma. Lactancia: no hay datos disponibles en humanos. Tanto salmeterol como propionato de fluticasona se excretan en la leche materna de la rata. La administración de medicamentos durante la lactancia solamente deberá contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo posible para el feto.

Conservación.

A una temperatura inferior a 30°C. Mantener en lugar seco. Mantener fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No hay datos de los estudios clínicos sobre sobredosis con SERETIDE® no obstante, se presentan datos al respecto para ambos fármacos: los signos y síntomas de una sobredosis de salmeterol son temblor, cefalea y taquicardia. Los antídotos preferidos son los b-bloqueadores cardioselectivos, que deben utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de broncospasmo. Si el tratamiento con SERETIDE® debe abandonarse debido a una sobredosis del componente b-agonista del producto, deberá considerarse un tratamiento apropiado sustitutivo con esteroides. La inhalación del propionato de fluticasona a dosis mayores que las recomendadas puede conducir a la supresión transitoria de la función suprarrenal. Esto no obliga a adoptar medidas de urgencia dado que la función suprarrenal se recupera en unos días, como puede verificarse determinando el cortisol plasmático. Sin embargo, si dosis más elevadas que las recomendadas continúan tomándose durante períodos prolongados, puede haber algún grado de supresión suprarrenal. Puede ser necesario monitorear la reserva adrenal. En casos de sobredosis de propionato de fluticasona, el tratamiento con SERETIDE® puede continuar adecuando la dosis para controlar los síntomas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

Presentación.

Envases con 60 dosis.

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